KRAS 突變的非小細胞肺癌 (NSCLC) - 一個新興的有望治療的亞組

肺癌是所有癌症類型中死亡率最高的，主要可以根據導致其發生的基因突變進行分類。 KRAS 代表一組基因中發生的特定突變，這些基因在控制細胞生長和分裂中發揮著至關重要的作用。超過80% 的KRAS 突變發生在Exon 12 中，最常見的突變是KRAS G12C（甘胺酸突變為半胱胺酸；約40%）、KRAS G12V（甘胺酸突變為纈胺酸；約18-21%）和KRAS G12D （甘胺酸突變為天門冬胺酸；約 17-18%）等。被診斷為攜帶 KRAS 突變的非小細胞肺癌 (NSCLC) 的患者通常對化療反應不佳，整體預後不佳。免疫療法的出現為這些患者帶來了一線希望，因為它已被證明可以改善 KRAS 突變 NSCLC 患者的臨床結果。儘管目前還沒有專門針對KRAS 突變NSCLC 設計的標靶藥物，但涉及針對KRAS G12C 的新型小分子抑制劑, 例如Sotorasib (AMG510) 和Adagrasib (MRTX849)的臨床試驗已在最新的國際會議上公佈了令人鼓舞的結果，顯示它們的潛力治療這種形式的非小細胞肺癌。此外，許多其他標靶藥物目前正在開發中。請參閱下圖以了解更多資訊：

Sotorasib 每天口服一次，劑量為 960 mg。客觀緩解率 (ORR) 為 37.1%，中位數緩解持續時間為 11.1 個月。參與者的中位總存活期為 12.5 個月，疾病控制率 (DCR) 為 80.6%。 69.8% 的患者報告了治療相關不良事件 (TRAE)，其中 19.8% 為 3 級事件。大多數副作用與胃腸道系統有關，例如腹瀉（31.7%）、噁心（19%）以及丙胺酸轉氨酶（ALT）和天門冬胺酸轉氨酶（AST）（15.1%）輕微升高，產生低度肝毒性。美國食品藥物管理局 (FDA) 最近授予 sotorasib 指定用於治療成年患者晚期 KRAS-G12C 突變 NSCLC。

Adagrasib (MRTX849) 是另一種直接 KRAS G12C 抑制劑，具有不可逆性和選擇性作用。一項名為KRYSTAL-1 (NCT03785249) 的I/II 期研究，在與索托拉西具有相似特徵的患者中評估了阿達格拉西的ORR 和DCR，結果顯示，在51 名NSCLC 患者中，劑量為600 mg每天兩次，ORR 和 DCR 分別為 45% 和 96%。 30% 的患者報告了 3 級或 4 級 TRAE；出現頻率最高的是疲勞（6%）和 AST/ALT 升高（5%）。在 STK-11 共突變患者的亞群中，ORR 為 64%，這可能表明這種共突變在治療進展中的有益作用。

References:

[1] Karimi N, Moghaddam SJ. KRAS-Mutant Lung Cancer: Targeting Molecular and Immunologic Pathways, Therapeutic Advantages and Restrictions. Cells. 2023; 12(5):749. https://doi.org/10.3390/cells12050749.

[2] Xie M, Xu X, Fan Y. KRAS-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer: An Emerging Promisingly Treatable Subgroup. Front Oncol. 2021 May 3;11:672612. doi: 10.3389/fonc.2021.672612. PMID: 34012925; PMCID: PMC8126715.

[3] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-lung-cancer-mutation-previously-considered-resistant-drug Last assessed date: 4 Oct 2023